患者因气短被诊断为间质性肺病，没想到背后还有肺癌等着？重重迷雾下哪些因素或是漏诊误诊的帮凶？

导语

间质性肺病（Interstitial lung disease，ILD）是一大类肺部疾病的统称，不仅累及肺间质，也可累及肺实质。

虽然ILD包含许多特定的肺部疾病，但它们均具有相似的临床、影像学及病理特征。其基本病理表现为弥漫性肺实质、肺泡炎及间质纤维化，以限制性通气障碍、弥散功能降低、低氧血症和活动性呼吸困难，影像学显示双肺网状、结节状或磨玻璃样阴影为特征。

ILD患者合并肺癌的发生率明显高于普通人群。在临床实际工作中，间质性肺病分类复杂，诊治较为复杂，易合并肺癌，极易出现漏诊及误诊，且患者预后差，故更应引起临床医师的高度重视。

病例简介

患者，男，62岁，因「进行性气短1月余，加重伴咳嗽、咳痰1周余。」于2018年1月3日入院。

1月前，患者受凉后出现气短，活动后加重，伴下肢酸困感，无明显咳嗽、咳痰，无咯血及胸痛，无夜间阵发性呼吸困难及端坐呼吸，无发热、寒战，无皮疹。自服抗「感冒」药物治疗后效果不佳，气短逐渐加重。

10天前，无法从事日常体力劳动，伴咳嗽、咳痰，痰为白色黏痰，量少，易咳出，遂就诊于当地医院给予「头孢他啶、多索茶碱 、氨溴索注射液等」静滴及「异丙托溴铵」雾化吸入治疗2天无效。

行胸部CT示双肺间质性改变，病变范围广，遂入住重症监护室，予以「左氧氟沙星、多索茶碱、炎琥宁及甲泼尼龙（80mg/d）」静滴，「奥司他韦」口服治疗1周后患者自觉气短较前加重，轻微活动后即感到气短，咳嗽、咳痰亦无缓解，故转于我院。发病以来患者体重无明显减轻。

患者既往高血压病史10年，血压控制良好。吸烟史20年，每日约1包，已戒烟20余年；石棉接触史2年。

入院查体：

急性病容，神志清，轮椅推入病房。T 36.7℃，BP 93次/分，R 25次/分，Bp 133/77mmHg，口唇发绀，胸廓正常无畸形，肋间隙无明显增宽及狭窄，双肺可闻及密集湿性啰音，心脏及腹部未查及阳性体征，双下肢无水肿，可见杵状指。

辅助检查：

胸部CT（2017.12.27）示：双肺间质性改变。入院血气分析：PH 7.444，PCO2 37.0mmHg，PO2 43mmHg，BE 1mmol/L，HCO3- 25.4 mmol/L，SaO2 81%。血常规：WBC 8.82×10^9/L，NEUT% 76.9%。血沉 26 mm/h。自身抗体全项、免疫球蛋白未见明显异常。

胸部CT（2017-12-27）

初步诊断： 

间质性肺病并感染，呼吸衰竭I型。 给予哌拉西林舒巴坦静滴抗感染治疗。

积极安排支气管镜检查，于左肺下叶外后基底行支气管肺泡灌洗送细胞学检查及GM试验，右肺下叶外后基底支行TBLB。支气管镜检查（2018-01-04）示：双肺各叶段支气管黏膜呈轻度纵行皱襞样改变。支气管肺泡灌洗液细胞学分类：有核细胞 180×10^6/L，肺泡巨噬细胞 11%，淋巴细胞 53%，中性粒细胞 36%。

提出问题：

1、患者以进行性气短为主要变现，影像学示双肺弥漫性渗出及实变影，以中下肺及侧胸部为主，结合血气分析，符合间质性肺病特点，无结缔组织疾病相关色彩，自身抗体均为阴性，除2年的石棉接触史外无其他特殊职业及服药史；影像学不符合特殊的肉芽肿性疾病及其他少见疾病如结节病、肺朗格罕细胞增生症等，是特发性间质性肺炎吗？

2、如果是，并且支气管肺泡灌洗液淋巴细胞比例明显增高，激素应该有效，但是应用激素后为何病情仍在进展？

上述问题尚无合理解释，但患者病情较重，治疗刻不容缓，而且静脉使用甲泼尼龙1周，故给予泼尼松 40mg 1/日治疗。但患者病情仍持续加重。于2018年1月7日凌晨5:30脱氧自行解大便约6~7分钟后突然出现呼吸困难加重，喘息明显。

查体：呼吸40次/分左右，血压200/122mmHg，体温39.2℃，指脉氧饱和度40%，神清，精神差，口唇发绀明显，四肢湿冷，双肺可闻及较多湿性啰音及散在哮鸣音。

即刻给予面罩吸氧（氧流量5L/min），同时给予异丙托溴铵、布地奈德雾化扩张支气管、局部抗炎、解痉治疗。

急行动脉血气示：PH 7.400，PCO2 39.2mmHg，PO2 27mmHg，BE 0 mmol/L，HCO3 24.3mmol/L，SaO2 51%；心电图提示：窦性心动过速。给予持续面罩吸氧、硝酸甘油降压、补液、物理降温等综合治疗后血压恢复正常，氧饱和度波动于70~80%。

思考

患者病情继续进展原因：

1、激素治疗不敏感，Why？

2、肺部感染加重？

3、合并其他疾病？

4、诊断错误？

情况焦灼！可谓乘兴而来，败兴而归。

针对以上思考，于2018年1月7日将哌拉西林钠舒巴坦钠更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠静滴加强革兰阴性杆菌，尤其是耐药革兰阴性杆菌的抗感染力度。但患者静息状态下仍气短、干咳明显，吸氧状态指脉氧饱和度波动于80%左右。

考虑抗感染效果不佳，患者近期处于卧床状态，且间质性肺病常常存在低氧血症和凝血-纤溶系统功能异常，易发生下肢深静脉血栓，具备肺栓塞高危因素，结合入院化验D-二聚体明显增高（D-D 6.62ug/ml），急查双下肢静脉血管超声检提示双下肢肌间静脉增宽并血栓形成。

心脏彩超提示：右室前后径26mm，估测肺动脉压力47mmHg。

考虑是否间质性肺病基础上是否合并肺栓塞？故急诊行CTPA。但 CTPA（2018-01-08）提示：1、肺动脉主干及分支未见明显栓塞征象；2、双肺间质性肺炎，较前比较未见明显好转，且有加重表现，渗出部分部分实变。

复查血常规示： WBC 10.38×10^9/L， NEUT% 79.0%；化验PCT 1.100ng/ml。

胸部CT（2018-1-8）

反思

肺栓塞排除！那患者病情加重为什么？肺部感染加重？还是合并其他病原体感染？

针对患者肺部感染加重：考虑革兰阴性杆菌可能性大，故已给予进口头孢哌酮舒巴坦，覆盖革兰阴性杆菌，抗菌力度强！金黄色葡萄球菌：与临床及影像学不符合，可能性不大！真菌感染？2018年1月8日肺泡灌洗液GM试验回报 0.86。患者近期有住院病史，应用较长时间广谱抗生素，并有应用激素史，存在真菌感染高危因素，结合GM试验结果，临床拟诊肺真菌病，故同时给予伏立康唑抗真菌治疗。

3天后患者体温恢复正常，气短有所减轻，血氧饱和度有所上升，吸氧5L/min状态下，指脉氧波动于85%左右。

山重水复疑无路，柳暗花明又一村?

这便是happy ending了？

患者TBLB病理回报：（右肺下叶外后基底支）纤维组织、粘液腺体增生伴间质炭沫沉积，部分上皮鳞化伴轻度不典型增生。化验CEA 10.7ng/ml。再次复习患者病历资料，患者以气短、咳嗽为主要表现，有石棉接触史，胸部CT符合间质性肺病表现，间质性肺病者更易发生支气管肺癌，且不典型增生属于细胞过度增生，呈现一定的异形性。轻度到中度不典型增生累及上皮层下部1/3~2/3，在病因消除后可恢复正常，但重度不典型增生累及上皮层2/3以上，很难逆转，当累及全层时则相当于原位癌。故不排除支气管肺癌的可能性，遂立即安排经皮肺穿刺活检。

支气管镜TBLB病理

拨开迷雾见真容

2018-01-14穿刺组织活检示：

（右肺）形态学及免疫组化结果支持腺癌（中分化）。补充诊断：支气管肺癌（腺癌），向患者家属交代病情，患者一般状态差，无法耐受常规抗肿瘤化疗，无放疗指征。但患者病情进展迅速，为挽救病人生命建议行基因检测同时试用分子靶向治疗，家属表示知情理解，同意后予以吉非替尼 250mg/d 治疗。针对间质性肺炎，激素治疗效果欠佳，将糖皮质激素减量为泼尼松 30mg/d 抗炎治疗，同时继续抗真菌治疗，并减弱抗感染力度为头孢他啶。患者病情逐渐平稳，气短明显减轻，好转出院。

出院诊断

1、间质性肺病并感染 呼吸衰竭I型  

2、支气管肺癌（腺癌） 

3、肺真菌病？

诊治过程反思：

近年来，间质性肺病（ILD）和肺癌都呈现出高发病率和病死率。越来越多的研究表明，ILD与肺癌的发生密切相关，但具体的发病机制、治疗和预后等相关问题仍未完全明确。ILD是一种病因未明的异质性疾病，以弥漫性肺实质炎症细胞浸润和间质纤维化为基本病理改变。据报道，持续的慢性炎症刺激会导致肺泡上皮细胞损伤、脱落、修复和再生，出现鳞状上皮不典型增生、化生、癌变。在纤维化肺中，反复发生上皮细胞损伤的部位会出现纤维母细胞迁移、增殖、分化和抗凋亡能力的增强。这些过程在肺癌的发生中有十分重要的作用。肺癌无论在发展中国家还是发达国家都是所有癌症中病死率最高的恶性肿瘤。而ILD-LC 患者预后更差。所以早期明确诊断尤为重要。

对于间质性肺病的患者，特别是肺泡灌洗液细胞分类以淋巴细胞为主，理论上激素敏感的类型，如影像学出现结节、团片影或治疗后效果欠佳，应警惕合并支气管肺癌的可能性，早期进行有创检查如TBLB或经皮肺穿刺活检，必要时开胸肺活检进一步明确诊断，以及早治疗，提高患者生活质量及生存期。

作者介绍

包海荣

兰州大学第一医院老年呼吸科，医学博士，主任医师，副教授；中华医学会呼吸病学分会第十届青年委员，中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组委员，中国医师协会呼吸专业委员会第一届中青年委员。

谭恩丽

医学硕士，兰州大学第一医院老年呼吸科主治医师。